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广州生物院初次揭露 KDM2B-PRC1 在重编程中的功能

发布时间:2017-11-24 00:00

北京时间 11 月 22 日凌晨,中国科学院广州生物医药健康研究院裴端卿课题组、陈捷凯课题组合作,以 Kdm2b Regulates Somatic Reprogramming through Variant PRC1 Complex-Dependent Function 为题的研究论文,发表在 Cell Reports 上。研究首次揭示 KDM2B-PRC1 复合物在 iPS 诱导重编程过程中的促进功能,发现 BMP 信号通过削弱 KDM2B-PRC1 复合物在染色质上的结合并激活中内胚层基因的调节机制。这项表观遗传方向的基础研究成果阐述了一个参与细胞潜能调控的重要蛋白质机器的功能,并发现通过细胞环境调控该机器的机制,为未来诱导特定功能细胞提供了理论依据。

开元棋牌 Polycomb Group(PcG)蛋白家族(多梳蛋白家族)是一类进化上极为保守的转录抑制因子,在发育基因的抑制中起重要作用,和 TrxG 复合物(三胸复合物,主要与基因激活有关)是发育程序的“总开关”,是大部分高等多细胞生物正常发育所必须的,也是表观遗传领域的核心研究内容。PcG 主要分为两个核心复合物 PRC1 和 PRC2,近年来发现高等动物中 PRC1 复合物存在大量可变组分,这些非经典的 PRC1 复合物并不像经典 PRC1 复合物一样需要识别并通过 H3K27me3 招募至染色质,同时呈现了更多变的转录调控现象,这些非经典 PRC1 的功能是 PcG 领域亟待探索的问题。

开元棋牌 在近年来鉴定的非经典 PRC1 复合物中,KDM2B-PRC1.1 复合物由于可以通过 KDM2B 的 CxxC 结构域募集到 CpG 富集的 DNA 序列(CGI)而倍受关注。KDM2B(又名 JHDM1B、FBXL10、NDY1)是一个组蛋白 H3K36 二甲基化的去甲基化酶,但 KDM2B 和其同家族的 KDM2A 相比,除了相同的去甲基化酶活性和 CGI 结合能力外,还能通过其 C 端的 LRR 结构域结合 PCGF1 进而招募 PRC1 复合物(该复合物因 PCGF1 也称 PRC1.1 复合物)。这也是 PRC1.1 复合物目前已知唯一的招募到染色质的方法,由于大部分基因、包括几乎全部发育相关的重要基因的启动子区都位于 CGI,该位置的表观遗传修饰对生命活动有特殊意义。因此,KDM2B-PRC1 复合物自 2012 年底发现以来就受到广泛关注,但由于 KDM2B 蛋白具有多个功能结构域,单纯敲除或突变 CxxC 结构域的研究方式并无法排除其他结构域如去甲基化酶的活性的影响,目前关于该复合物直接的功能研究较为缺乏。

诱导多能干细胞(iPS 细胞)是通过在体细胞中转入 Oct4、Sox2、Klf4 等转录因子,使体细胞逆转发育程序,重编程形成类似胚胎干细胞的多能干细胞的过程。这样一个使细胞“返老还童”的方法可以获得能分化成任意细胞类型的“万能细胞”,在个性化再生治疗上有重要意义。另一方面,由于体细胞重编程涉及非常剧烈的细胞命运重塑过程,分化细胞重新恢复分化能力上的多能性,需要在表观遗传水平上抹除原有的分化程序并建立多能性干细胞的自我更新程序,因而是研究细胞命运转化及表观遗传调控的优秀细胞模型。

此项研究沿继 2012 年该实验室关于维生素 C 可以通过 KDM2A/KDM2B 下调组蛋白 H3K36me2 水平,促进体细胞诱导为 iPS 细胞的重编程的重要发现,使用 KDM2A 作为对照研究 KDM2B-PRC1 的功能。研究人员发现在 Oct4 介导的 iPS 诱导过程中,过表达 Kdm2b 相比于过表达 Kdm2a,能更显著地提升体细胞重编程效率。为确定这一促进功能对 PRC1 招募的依赖性,研究人员删除了 Kdm2b 负责招募 PRC1 的 LRR 结构域(KDM2B-ΔLRR),以及对 Pcgf1 等 KDM2B-PRC1 复合物关键因子进行敲降,这证明 KDM2B 对重编程的促进作用是依赖于 PRC1 的募集的。

陈捷凯等在 2011 年曾报道 BMP 信号可显著促进 Oct4 单因子诱导的 iPS 细胞形成,因此在该研究中,研究人员希望结合 BMP 信号和 KDM2B 来获得更高效的 Oct4 单因子重编程,出乎意料的是,两者同时使用时,重编程效率比单独加其中任何一者都要更低,这提示 BMP 信号会对 KDM2B-PRC1 进行调节。研究人员使用 KDM2A 和 KDM2B-ΔLRR 作为对照,证明 PRC1 的招募能力是出现这一抑制因素的原因。进一步的 ChIP-seq 实验表明,加入 BMP 后,KDM2B、H2AK119 泛素化在 CGI 区的水平出现显著下降,后续研究表明,BMP 下游的 Smad1 蛋白可以与 KDM2B 相互作用,导致 KDM2B 在染色质上的结合能力下降。这种 KDM2B-PRC1 的结合削弱会导致显著的中内胚层基因表达,从而改变了细胞的命运走向。

该研究发现 KDM2B-PRC1.1 复合物的一个显著的生物学功能,可作为一个抓手进一步深入研究该复合物的生理功能。研究也以一个意料之外的结果作为契机,首次阐明了 BMP 信号调控 KDM2B-PRC1 的机制,进一步丰富了信号通路调控细胞命运决定的机制,也为通过胞外环境调节细胞表观遗传状态提供了新的理论基础。

http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(17)31571-1

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